A nefropatia diabética (ND) é uma complicação que acomete entre 30% e 40% dos diabéticos e está associada ao aumento dos índices de mortalidade, sendo que, uma vez instalada, evolui inexoravelmente para a perda progressiva de função renal. Assim, a identificação precoce de lesão renal e a avaliação e controle frequentes dos fatores de risco modificáveis, como a hipertensão e a hiperglicemia, podem minimizar os seus efeitos deletérios.
A ND é caracterizada por alterações nas estruturas renais, tais como hipertrofia do túbulo epitelial e do glomérulo, espessamento de membranas basais glomerulares e tubulares, além da expansão e esclerose mesangial devido a produção aumentada da matriz extracelular (MEC), causando microalbuminúria e a proteinúria.
A disfunção mitocondrial é uma chave importante nas alterações renais induzidas pelo DM, principalmente a dinâmica mitocondrial. Responsável pela manutenção na quantidade e qualidade das mitocôndrias na célula, a dinâmica mitocondrial é o processo de fusões e fissões regulados por várias proteínas, entre elas destacam-se: a peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1α (PGC-1α), mitofusin 1/2 (Mfn1/2), dynamin – related protein 1 (DRP-1) e a microtubule-associated protein light chain 3 (LC3).
Estudos recentes demonstraram que a proteinúria e a hipertrofia glomerular estão correlacionados com a produção de ROS aumentado, que resultando em sobrecarga na mitocôndria e prejudicando a sinalização das vias de tradução das mesmas comprometendo a dinâmica mitocondrial. A importância do processo foi comprovada através da interferência na modulação da sinalização para a apoptose, tanto pela upregulation da fusão como pela downregulation da fissão mitocondrial.
Além disso, a redução da expressão de PGC-1α no córtex renal de ratos diabéticos está associada ao aumento da proteinúria e hipertrofia glomerular. E que altos níveis de glicose produzem a downregulation na expressão da PGC-1α, e o aumento da expressão Drp1, entretanto os mecanismos associados a essa alteração da PGC-1 α induzida pela hiperglicemia ainda não estão claros.
A expressão endógena de Mfn2 está diminuída em humanos diabéticos, assim como, está significativamente inibida em ratos diabéticos. Por outro lado, quando induzida a superexpressão de Mfn2, em diabetes experimental, ocorre retardo da progressão para ND, diminuindo poliúria, proteinúria e da síntese de colágeno IV.
A autofagia é considerada um mecanismo adaptativo em resposta ao estresse metabólico, que permite a sobrevivência em ambientes adversos, é o processo por meio do qual ocorre a transferência e a disponibilização de nutrientes imprescindíveis para o metabolismo. Trata-se da via catabólica em que ocorre degradação e reciclagem de componentes celulares, por meio da via lisossomal, permitindo a adaptação do organismo a períodos de privação nutricional. A autofagia também é um fator importante na fisiopatologia das principais complicações do diabetes.
Recentemente, nosso laboratório avaliou vários aspectos da via molecular da dinâmica mitocondrial e constatamos que os animais diabéticos apresentam aumento da taxa de mitofagia e diminuição do estímulo de biogênese, como formas de alteração da dinâmica mitocondrial. Estes resultados puderam ser parcialmente revertidos através do treinamento físico. Essa intervenção envolveu diferentes tipos de exercício, resistido e aeróbico, em todos os casos foi observada nos sinais morfológicos e bioquímicos das células renais dos animais diabéticos, através da redução dos níveis de proteinúria e alteração no aumento do peso do rim, um marcador de hipertrofia.
As mitocôndrias são um dos principais controladores do metabolismo celular e, justamente por isso, estão associadas a fisiopatologia de uma grande variedade de doenças. Partindo desse mesmo princípio, de sua importância na atividade celular, a função mitocondrial é influenciada pelo exercício físico.
Assim conforme comprovamos, o treinamento físico, independentemente do tipo de exercício, é capaz de interferir beneficamente na condição disfuncional, causando alterações na modulação da via da dinâmica mitocondrial na nefropatia diabética. Entretanto, ainda existem muitas questões a serem respondidas sobre os mecanismos que influenciam essa dinâmica, a participação do diabete e o efeito do treinamento físico no seu controle.
Autores:
Jorge L.
Disciplina de Nefrologia, Dept. de Medicina-Escola Paulista de Medicina/UNIFESP
Nestor Schor – Membro Titular da Academia Nacional de Medicina
