MANIFESTAÇÕES HEPÁICAS NA INFECÇÃO PELA COVID-19

Carlos Eduardo Brandão Mello¹ & João Marcello de Araujo Neto²

Introdução

Desde dezembro de 2019, um surto de infecção por um novo Coronavírus (SARS-CoV-2), iniciado em Wuhan (China), se tornou uma pandemia, promovendo séria ameaça à saúde publica em todo o mundo. O número crescente de casos (mais de 1 milhão até 05 de abril de 2020) atingiu proporções alarmantes na China, na Europa e nos EUA, e chegou ao Brasil em 26 de fevereiro de 2020.

A maioria dos casos de infecção pelo COVID-19 (> 80%) são assintomáticos ou com sintomas leves que se resolvem sem necessidade de tratamento específico. Entretanto, cerca de 15% podem evoluir com pneumonia intersticial grave e ter taxas de mortalidade de até 5%. Em geral, as formas graves decorrem de dano alveolar pulmonar e insuficiência respiratória grave (SARS).

Até o momento, o envolvimento hepático na infecção pelo COVID-19 foi objeto de estudo em, pelo menos, 7 séries de casos que analisaram os aspectos clínicos e serão resumidos a seguir em 5 tópicos distintos:

1. Manifestações hepáticas em pacientes sem hepatopatias prévias.
2. Manifestações hepáticas em pacientes com hepatopatias prévias.
3. Potenciais mecanismos de lesão hepática.
4. Manifestações hepatobiliares e gastrointestinais.
5. Manifestações hepáticas em pacientes com doenças autoimunes, colestáticas, carcinoma hepatocelular e transplante hepático.

A) Manifestações hepáticas em pacientes sem hepatopatias prévias:

As manifestações clínicas da infecção pelo SARS-CoV-2 são predominantemente de febre (98%), fadiga (69%), tosse seca (59%), anorexia (39%), mialgia (34%), dispneia (31%), diarreia e náuseas (10%), segundo um estudo chinês que analisou mais de 1.099 pacientes. Nesta coorte, 81% dos casos tiveram apresentações clínicas leves, 13.8% foram casos graves (FR > 30 irpm, saturação de O2 < 93% e infiltrado pulmonar >50%) e, 4.7% eram pacientes críticos necessitando de ventilação mecânica e complicados por insuficiência renal, choque ou falência de múltiplos órgãos.

Cerca de 2% a 11% dos casos de infecção pelo COVID 19 apresentavam anormalidades laboratoriais hepáticas. A frequência de elevação das aminotransferases variou de 20% a 53%, sendo esta ocorrência maior nos pacientes com manifestações clínicas mais graves (ALT, AST > 2 x limite superior da normalidade (LSN). Nos casos leves, o aumento das enzimas hepáticas parece ser transitório e sem repercussões clínicas, não sendo necessário nenhum tratamento específico. 

Na análise preliminar de 1076 pacientes chineses infectados pela COVID-19 vistos no CUIMC, a frequência de elevações de AST/ALT > LSN foi de 33%; maior de 2 x o LSN de 10% e > 5 x o LSN de 2.4%. A elevação de AST maior do que a ALT pode sugerir, também, a possivel contribuição da AST oriunda de outros sítios fora do fígado, principalmente músculos.

Em uma série de casos foi relatado aumento isolado de gamaglutamiltranspeptidase (GGT) em até 54% dos pacientes, sendo, na grande maioria dos casos associado a fosfatase alcalina normal. Sabe-se que as células dos ductos biliares (colangiócitos) tem grande expressão de enzima conversora de angiotensina 2 que funciona como receptor viral. Embora o aumento de GGT já tenha sido evidenciado nesta pandemia, ainda não se sabe se doenças colestáticas podem ser exacerbadas pelo SARS-CoV-2.

 Aumento das bilirrubinas e redução das concentrações de albumina são pouco frequentes, mas podem ocorrer, principalmente, nos casos de evolução mais grave. Nestes, observou-se também alterações da coagulação, como prolongamento do tempo de protrombina, plaquetopenia, fibrinólise, coagulação intravascular disseminada (CIVD) e episódios de tromboembolia pulmonar.

Outras causas aventadas para as elevações de aminotransferases dizem respeito aos mecanismos de hipóxia, isquemia, miosites, hepatoxicidade por drogas e a síndrome de resposta inflamatória com a liberação de citocinas.

B) Manifestações hepáticas em pacientes com hepatopatias prévias:

Na China, cerca de 300 milhões de indivíduos são portadores de infecção pelos vírus das hepatites B (HBV) e C (HCV) ou apresentam doença hepática crônica de etiologia metabólica. Desta forma, não seria incomum a ocorrência de infecção pelo novo coronavírus em pacientes com doenças hepáticas prévias. Admite-se que 2% a 11% dos pacientes com COVID-19 na China apresentavam doenças hepáticas crônicas pré-existentes. Nos pacientes com hepatite crônica viral B ou C o tratamento antiviral deve ser mantido e deve se avaliar o melhor momento para o inicio da terapia naqueles à espera dos medicamentos.

É plausível que pacientes com doença hepática crônica e cirrose hepática, à semelhança dos diabéticos, hipertensos, cardiopatas, portadores de DPOC e insuficiência renal crônica, possam apresentar maior susceptibilidade a infecções graves pelo SARS-CoV-2, porém este fato precisa ser avaliado por estudos clínicos. Atenção especial deve ser dispensada aos pacientes com cirrose descompensada Child B ou C e aqueles com hepatopatias crônicas em idade avançada.

Sinais de descompensação da cirrose como encefalopatia hepática, icterícia, ascite ou sangramento digestivo devem ser avaliados para a possibilidade de se relacionarem com o COVID-19.

No contexto do COVID-19, o uso de sistemas de diálise hepática em pacientes com sinais de insuficiência hepática pode ser considerado, mas necessita de mais estudos.

C) Potenciais mecanismos de lesão hepática

Estudos de biologia molecular por técnicas de RT-PCR revelaram a presença do genoma viral no tecido hepático e nas células de revestimento do epitélio biliar. O dano hepático na infecção pelo COVID 19 parece ocorrer por efeito citotóxico viral direto, mas também é possível ocorrer dano secundário imunomediado ou desencadeado pela tempestade inflamatória (bystander hepatitis), com a produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e IL-6.

Estudos anatomopatológicos de fragmentos hepáticos revelaram a presença de esteatose microvesicular associada de processo inflamatório portal e lobular, além de necrose hepática focal e centrolobular. São aspectos morfológicos muito semelhantes aos descritos na sepse e doença gordurosa não alcóolica do fígado.

É importante citar que no contexto de infecções graves, em caso de dano hepático, deve-se considerar no diagnóstico diferencial hepatite isquêmica, sepse ou congestão venosa do fígado pela sobrecarga cardíaca direita nos pacientes com pneumonia intersticial e fibrose pulmonar.

Os medicamentos utilizados no manejo dos pacientes com COVID-19 grave podem causar lesão hepática, a destacar antibióticos macrolídeos como a azitromicina, quinolonas, clavulanato, antivirais como Lopinavir/Ritonavir, Favipiravir, Atazanavir, Remdesivir, Cloroquina e Hidroxicloroquina e inibidores da IL-6 e imunomoduladores, como Tocilizumab, Siltuximab e Sarilumab. A possibilidade de interação medicamentosa deve ser lembrada com o uso de antivirais como o Ritonavir e de alteração do intervalo QT com o emprego da cloroquina/hidroxicloroquina.

D) Manifestações hepatobiliares e gastrointestinais

Em cerca de 2% a 10% dos casos, as manifestações inaugurais do COVID-19 são gastrointestinais ou hepatobiliares. Os principais sintomas digestivos descritos são náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal, mesmo na ausência de sintomas respiratórios. É possível que pacientes com este perfil possam apresentar pior evolução.

Outras formas de apresentação já foram descritas como a dor abdominal em quadrante superior direito, simulando quadros de colecistite alitiásica e dor abdominal em barra, sugerindo pancreatite aguda viral. Há relatos de apendicite aguda, adenites mesentéricas e de falsos quadros de abdômen agudo em pacientes com COVID-19.

Desse modo, deve-se aumentar o índice de suspeição para os sintomas inespecíficos fora do sistema respiratório que pode ser útil para as medidas de isolamento precoce dos pacientes.

O RNA viral do SARS-COV2 pode ser detectado nas células intestinais e nas fezes, sugerindo a possibilidade de transmissão oro-fecal.

E) Manifestações hepáticas em pacientes com doenças autoimunes, colestáticas, CHC e transplante hepático.

Ainda não se sabe se pacientes com doenças autoimunes em tratamento ou após o transplante hepático têm maior risco nas infecções pelo COVID-19. Estudos com pacientes imunossuprimidos na Itália por outras doenças não evidenciaram maior risco desta população.

As orientações de guidelines internacionais sugerem que os pacientes em imunossupressão e não infectados pelo COVID 19 devem continuar utilizando as medicações nas doses habituais durante a pandemia, evitando-se assim exacerbações (flare) da doença hepática. Nos pacientes com COVID 19, pode-se reduzir a dose da prednisona para 10mg/dia e reduzir azatioprina, micofenolato e inibidores de calcineurina, principalmente no contexto de linfopenia, febre ou piora pulmonar.

Recentemente, D’Antiga et al. (2020) em Bergamo, demonstrou que entre 200 transplantados de fígado, incluindo 10 pacientes hospitalizados,  100 com hepatite autoimune e 3 em quimioterapia para hepatoblatoma, nenhum desenvolveu doença pulmonar clinicamente significativa, embora 3 testassem positivo para o COVID 19. Esses dados sugerem que pacientes imunossuprimidos não sejam considerados de risco mais elevado de doença pulmonar grave, quando comparados com a população geral.

É de fundamental importância que esta população permaneça regularmente monitorada pelas equipes médicas, mantendo as recomendações de isolamento domiciliar e rotinas de higiene similares à população geral.

Desconhece-se até o presente momento como é o comportamento da infecção pelo COVID-19 em pacientes com neoplasias primárias do fígado e naqueles com hepatites virais crônicas.

Pacientes com cirrose, hepatite autoimune em uso de imunossupressão e após transplante hepático devem ser orientados a entrar em contato com a equipe médica se apresentarem febre e/ou sintomas respiratórios. A estratificação de risco e orientação sobre necessidade de procurar serviço de urgências médicas deve ser feita conforme a gravidade dos sintomas.

Recomendações práticas da Sociedade Brasileira de Hepatologia para centros especializados de atendimento em Doenças do Fígado durante a pandemia:

1. Consultas de rotina podem ser adiadas, criteriosamente. Recomenda-se checar os exames complementares recentes destes pacientes para planejar a melhor data de retorno.
   1. Atendimentos e exames complementares de pacientes oncológicos ou com cirrose descompensada não devem ser postergados. Recomenda-se evitar aglomerações na sala de espera e higienizar o ambiente de consulta entre os atendimentos.
2. Para pacientes que já estão em acompanhamento nos serviços de Hepatologia, recomenda-se oferecer canais de comunicação à distância com a equipe médica por telefone e/ou telemedicina para orientações gerais de forma a minimizar as visitas hospitalares.
3. Considerar a realização de paracenteses em ambientes separados das unidades de atendimento de urgência. Recomenda-se identificar os pacientes que necessitarão de paracenteses e realizá-las preventivamente antes que o paciente necessite procurar um serviço de urgência.
4. Prolongar o tempo de validade das receitas médicas.
5.  Colher exames laboratoriais de rotina em unidades separadas dos serviços de urgência. Evitar aglomeração de pessoas nos setores de coleta, priorizando aqueles com maior necessidade dos exames e espaçando o tempo entre as coletas.
6. Considerando a possibilidade de isolamento domiciliar prolongado da comunidade, pacientes que necessitam realizar exames de rotina para rastreamento de hepatocarcinoma devem manter a rotina de exames em unidades distintas dos atendimentos de urgência.
7. O tratamento de pacientes com hepatocarcinoma, não deve ser descontinuado ou atrasado.
8.  A realização de biópsias e TIPS pode ser mantida, avaliando-se a premência de cada caso.
9. Cirurgias de ressecção para hepatocarcinoma e transplante não devem ser consideradas eletivas e, precisam ser mantidas, na medida do possível, durante a pandemia. Contudo, a disponibilidade de leitos de terapia intensiva, ventiladores e hemocomponentes pode limitar a realização de cirurgias neste período.
10. Quando possível, doadores e receptores de fígado para transplante podem ser testados para SARS-CoV-2. Todavia, considerando a dificuldade encontrada no país para testes de biologia molecular com resultado rápido, esta conduta deve individualizada em cada localidade.
11. Conforme recomendação da Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva, a ligadura elástica de varizes de esôfago é um procedimento não urgente, porém com alta prioridade. Sua realização durante a pandemia deve considerar individualmente os riscos para equipe de saúde e os benefícios para o paciente.
12. Pacientes com cirrose e imunossuprimidos devem receber vacina contra influenza annual e pneumococo.

Referências bibliográficas:

1. Pan L, et al., Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study, Am J Gastroenterol.
2. Zhang C, et al. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020. www.thelancet.com/gastrohep Published online March 4, 2020. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1
3. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. N Engl J Med 2020; published online Feb 28. DOI:10.1056/NEJMoa2002032.
4. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506.
5. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507–13.
6. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalised patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; published online Feb 7. DOI:10.1001/jama.2020.1585.
7. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020; published online Feb 24. DOI:10.1016/S1473-3099(20)30086-4.
8. Xu X-W, Wu X-X, Jiang X-G, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series. BMJ 2020; published online Feb 19. DOI:10.1136/bmj.m606.
9. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; published online Feb 24. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
10. Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. bioRxiv 2020; published online Feb 4. https://doi.org/10.1101/2020.02.03.931766 (preprint)
11. Joint GI society message: COVID-19 clinical indights for our community of gastroenterologists and gastroenterology care providers. Disponível em: https://www.aasld.org/about-aasld/media/joint-gi-society-message-covid-19-clinical-insights-our-community.
12. Gu J, Han B, Wang J. COVID-19: Gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission. Gastroenterology. 2020 Mar 3. pii: S0016-
13.  Xiao F, Tang M, et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-Gastroenterology. 2020 Mar 3. pii: S0016-5085(20)30282-1. [Epub ahead of print] 
14.  Recomendações da Sociedade Brasileira da SOBED para endoscopia segura durante a pandemia por coronavírus – documento 003/2020 – 21/02/2020.
15. Nota técnica da Sociedade Brasileira de Hepatologia sobre Manifestações Hepáticas na COVID 19. 22 de Março de 2020.
16. D’Antiga et al. Coronaviruses and imunossupressed patients. Facts during the third epidemic Liver Transplantation 2020. https://doi:10.1002/LT25756.
17.  Cardoso, F. Liver Transplantation in an ICU dominated by covid-19. Liver transplantation 2020.04 April 2020 . https://doi.org/10.1002/lt.25770.

² Professor Titular do Departamento de Clinica Médica da Escola de Medicina e Cirurgia do Rio de Janeiro – Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO) e Professor Adjunto do Departamento de Clinica Médica da Faculdade de Medicina da UFRJ.

Presidente da Sociedade Brasileira de Hepatologia.

Membro Titular da Academia Nacional de Medicina

¹ Professor Assistente do Departamento de Clinica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Médico do Instituto Nacional do Cancer (INCa).