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TERAPIA CELULAR EM DOENÇAS RESPIRATÓRIAS

Doenças pulmonares, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose pulmonar idiopática (FPI), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), e doenças ocupacionais, como a silicose, são importantes causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Em contraste com muitas outras doenças respiratórias graves, a prevalência da DPOC e asma vem aumentando nos últimos anos. Ademais, a DPOC, a quarta principal causa de mortalidade por doença crônica em todo o mundo, é esperada assumir a terceira posição em 2020, superando o infarto agudo do miocárdio e é, portanto, um grave problema de saúde pública. Atualmente, os tratamentos disponíveis para doenças pulmonares atuam principalmente sobre a redução da gravidade dos sintomas, o que torna necessária a busca de novas abordagens terapêuticas, uma vez que nenhum tratamento existente se mostrou capaz de reduzir a progressão natural das doenças, de reverter suas alterações patológicas ou de restaurar a funcionalidade do órgão. O transplante de pulmão ainda é considerado a única abordagem curativa para doenças crônicas em estágio terminal. No entanto, tal procedimento requer imunossupressão ao longo de toda vida, sua mortalidade em cinco anos após o transplante é de aproximadamente 50%, há uma escassez significativa de adequados doadores do órgão e muitos pacientes, que permanecem aguardando em listas de espera, acabam morrendo antes de um pulmão se tornar disponível. Por fim, o transplante pulmonar ainda não é uma opção realista para pacientes em muitas regiões do mundo, portanto, novas abordagens terapêuticas são ainda extremamente necessárias.

Estudos testando a administração de células-tronco para tratamento de doenças pulmonares evoluíram rapidamente nos últimos anos. Um número cada vez maior de artigos demonstra que a administração sistêmica ou local de diferentes tipos de células, como células mesenquimais estromais, células mononucleares derivadas de medula óssea, ou demais células progenitoras apresentaram eficácia em diferentes modelos animais de doenças pulmonares. No entanto, a maioria dos dados pré-clínicos disponíveis centrou-se na investigação de células-tronco mesenquimais, também denominadas células estromais mesenquimais (MSCs).

As MSCs podem ser obtidas de diversas fontes como a medula óssea, tecido adiposo, sangue do cordão umbilical ou da placenta, e sua administração tem sido testada em um espectro cada vez maior de modelos de lesão pulmonar em animais, incluindo modelos de SDRA, pneumonia bacteriana, asma, displasia bronco-pulmonar, DPOC, lesão de isquemia re-perfusão, fibrose pulmonar, hipertensão arterial pulmonar, silicose, lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica, lesões pulmonares associadas à sepse, a queimaduras, a doenças auto-imunes, ao choque hemorrágico e à pancreatite. A administração de MSCs por via intravenosa também vem sendo testada para o tratamento de tumores, e tem sido utilizada para a entrega de agentes quimioterápicos e/ou anti-tumorais em modelos de câncer de pulmão.

Os mecanismos pelos quais as MSCs reduzem a inflamação e a lesão pulmonar não estão completamente compreendidos e, tal como em outros sistemas, provavelmente envolvem múltiplas vias incluindo a liberação de mediadores solúveis e/ou vesículas extracelulares, a transferência de organelas inteiras como as mitocôndrias, assim como através do contato célula-a-célula. As células mesenquimais possuem importante atividade anti-inflamatória, promovem direta e indiretamente a morte de agentes infecciosos, reduzem a permeabilidade vascular, estimulam produção e secreção de surfactante, promovem a reabsorção de fluido do espaço alveolar, estimulam células progenitoras endógenas a promover reparo tecidual, resultando em melhora da função pulmonar, reestabelecimento das trocas gasosas e consequente redução da mortalidade destes animais. Um número crescente de estudos sugere que a administração de meio condicionado ou de vesículas extracelulares derivados de MSCs é suficiente para mimetizar muitos dos efeitos benéficos resultantes da administração de MSCs em diferentes modelos de lesão pulmonar. Em parte, isso pode refletir ação de citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, exossomos ou microvesículas contendo mRNA e microRNAs liberados pelas MSCs.

As células mesenquimais também são capazes de amenizar a inflamação e lesão de vias aéreas e parênquima pulmonar em explantes pulmonares humanos, e também em um número lentamente crescente de investigações clínicas em doenças pulmonares. Ensaios clínicos tem sido realizados em doenças respiratórias tais como a SDRA, o enfisema e a FPI.

A SDRA é uma condição clínica devastadora que está associada com um risco de 30-40% de morte e perda significativa da qualidade de vida a longo prazo para os que sobrevivem. Em virtude dos resultados promissores encontrados nos estudos pré-clínicos, atualmente, 6 estudos clínicos com MSCs estão em andamento e 2 já foram finalizados. O estudo START foi capaz de mostrar que os pacientes toleraram bem a administração de uma dose de MSCs, sem evidência de instabilidade clínica, efeitos adversos ou toxicidade relacionada à administração das células, o que motivou o mesmo grupo a prosseguir investigação em um ensaio clínico de fase II, que se encontra em fase de recrutamento. Na Suécia, a administração de MSCs de forma compassionada em dois pacientes que apresentavam SDRA grave e refratária às medidas de suporte convencionais levou à total recuperação clínica de ambos com redução de múltiplos marcadores de inflamação pulmonar e sistêmica.

Em dois estudos clínicos de fase I, a administração de células messenquimais se mostrou segura quando administradas em pacientes com DPOC grave. Recente estudo liderado por nosso grupo demonstrou redução de indicadores de mal prognóstico da doença e marcadores de inflamação sistêmica, bem como melhora da qualidade de vida após a administração de MSCs combinada à redução do volume pulmonar através do implante de válvulas endobronquiais.

Estimulados por resultados promissores em diversos estudos pré-clínicos, três estudos clínicos randomizados estão em andamento com pacientes com fibrose pulmonar idiopática, cujo objetivo primário é avaliar a segurança e viabilidade da terapia celular. Resultados preliminares indicam que a terapia com MSCs é um método seguro e parece induzir melhora na função pulmonar e capacidade de exercício físico em pacientes com FPI grave.

Assim, o uso de MSCs para tratamento de doenças pulmonares e doenças críticas, incluindo: SDRA, DPOC e FPI vem evoluindo a um ritmo rápido e tem gerado grande entusiasmo devido aos resultados obtidos em estudos experimentais e clínicos, que demonstraram que a administração de MSCs é segura e associada a poucos efeitos adversos. No entanto, desafios substanciais ainda têm de ser superados antes de células mesenquimais serem definitivamente usadas na prática clínica. Logo, estudos futuros que objetivem a compreensão dos mecanismos de ação das MSCs devem ser realizados, a fim de continuar a desenvolver abordagens racionais para os ensaios clínicos. Em resumo, a terapia com MSCs e outros tipos celulares podem vir a ser uma esperança para esses pacientes com doenças pulmonares incuráveis.

Autores:

Fernanda F. Cruz - M.D. Ph.D Laboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

Patricia Rieken Macêdo Rocco - Membro Titular da Academia Nacional de Medicina.

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